Estatina

Estructura cristalográfica de la HGM-CoA reductasa unida a la mevastatina, la primera de las estatinas, descubierta por Akira Endo.

En farmacología, se conoce como estatinas a un grupo de fármacos usados para disminuir el colesterol en sus distintas formas, en pacientes que lo tienen elevado (hipercolesterolemia) y que presentan, por tanto, un mayor riesgo de desarrollar ateroesclerosis y de sufrir episodios de patología cardiovascular. Desde el punto de vista farmacológico, se encuadran dentro de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, aunque de forma genérica y coloquial son más conocidas por el primer nombre. Es precisamente esta inhibición enzimática la que justifica la disminución de algunas fracciones del colesterol en el organismo y explica su importancia: su intervención positiva sobre los factores de riesgo cardiovascular, que conducen a numerosas patologías cardiovasculares, y que son la principal causa de muerte en el mundo desarrollado.[1]

A pesar de su corta historia (menos de cuarenta años), son muchos miles de estudios los que se han realizado en torno a las estatinas y cientos de miles los pacientes que han tomado estos medicamentos. Esto ha dado lugar a un amplio conocimiento de las características de estos fármacos que ha conducido a la síntesis de nuevas sustancias que mejoraran las propiedades de las anteriores, línea en la que aún se mueve una parte de la investigación farmacéutica. Baste para ello conocer la existencia de sustancias como la Crilvastatina o la BAY X 2678, aún en fase de investigación preclínica. Sin embargo, también ha dado pie a conocer de forma amplia el verdadero perfil toxicológico de cada sustancia. Los estudios de fase IV han desvelado los riesgos del uso de estas sustancias durante largos períodos o en determinadas condiciones basales, lo que ha llevado, entre otras cosas, a la retirada del mercado de algún miembro de la familia debido a su mayor incidencia de efectos secundarios graves.

Como consecuencia de la variabilidad en su origen, las características farmacocinéticas de las estatinas presentan grandes diferencias. Sin embargo, sus similitudes farmacodinámicas permiten agruparlas para su estudio conjunto de forma natural y útil. En efecto, en cuanto al mecanismo de acción y efectos de las estatinas, y, sobre todo, en lo referente a las consecuencias clínicas de su uso, existe una importante congruencia de grupo, que ha sido ampliamente estudiada.

Historia

El hallazgo de las estatinas es una de las manifestaciones que mejor define la moderna farmacología. Inicialmente se definió exactamente la diana terapéutica donde se deseaba actuar: la HMG-CoA reductasa, enzima involucrada en la síntesis del colesterol. Conocida la misma se inició la búsqueda de sustancias que cumplieran los requisitos exigidos para el bloqueo del receptor hasta que se lograron encontrar las primeras moléculas que se fueron perfeccionando hasta conseguir las actuales estatinas.

La mevastatina fue la primera estatina, aislada de hongos, pero su eficacia para inhibir la HMG-CoA reductasa estaba limitada por su toxicidad y fue pronto retirada del mercado. Posteriormente, en 1978, Hoffman y col. aislaron la lovastatina,[2] que fue autorizada por la FDA para su venta al público en 1987. Mevastatina y lovastatina se obtuvieron de los hongos Penicillium citrinum y Aspergillus terreus respectivamente.[3] Después aparecieron la pravastatina, un metabolito fúngico aislado de cultivos de Nocardia autotrophica, y la fluvastatina, que fue la primera estatina totalmente sintética. Más tarde se sintetizaron la simvastatina, a partir de un producto de la fermentación del Aspergillus terreus y todas las demás, manteniéndose la investigación en esta línea en el momento actual.

Descripción

Componentes del grupo

Se han estudiado numerosas moléculas con propiedades inhibidoras de la HMG-CoA reductasa. Hasta el 2008, las estatinas que han ido pasando los diferentes filtros de investigación son:

Todas ellas están reconocidas por la FDA en los Estados Unidos y la EMA en la Unión Europea.

Farmacocinética

Vías de administración

Hasta ahora todas las estatinas desarrolladas se utilizan por vía oral.

Absorción

Se absorben por vía oral, en un margen variable desde el 30% la lovastatina hasta el 35% de la pravastatina. Como norma general las estatinas disminuyen su absorción ante la presencia de alimentos en el estómago. No obstante, las modificaciones en las concentraciones máximas o en las respectivas curvas de asimilación, no tienen repercusión sobre los resultados finales en la modificación de los niveles de colesterol, por lo que en general se aconseja tomarlas a cualquier hora del día y en la mayoría de los casos con o sin alimentos. Igualmente, no parece haber acúmulo debido a dosis múltiples, por lo que es consenso general la toma en dosis única. Las recomendaciones que se hacen de no tomar zumo de pomelo mientras se está en tratamiento con las estatinas es debido a interferencia en el metabolismo, no a alteraciones de la absorción.[4]

En general, la biodisponibilidad de las estatinas es escasa, oscilando entre un 5% de la lovastatina y un 17% de la pravastatina.[5]

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas es variable, pero en líneas generales muy elevada. Salvo el 50% de la pravastatina todas están por encima del 95%. La distribución tisular es amplia, atravesando la barrera hematoencefálica y placentaria, pasando incluso a la leche en mujeres lactantes.[5]

La especificidad hepática de estos fármacos está determinada por su grado de lipofilicidad y por la presencia de unas proteínas transportadoras de aniones orgánicos que permiten que las estatinas más hidrofílicas, como pravastatina y rosuvastatina, entren en el hepatocito.[6] Por otra parte, algunas estatinas pueden inhibir la glucoproteína-p (multidrug resistance protein), una proteína transportadora de muchos fármacos en la célula, por lo que podrían predisponer a interacciones farmacológicas.[7]

Metabolismo y metabolitos

EL metabolismo es hepático, sufriendo efecto primer paso. En la mayoría, existen diferencias en la metabolización respecto al sexo y la edad, pero no las suficientes como para modificar las dosis en ausencia de otras patologías. Parece claro que son sustratos del CYP450: la lovastatina, la simvastatina y la atorvastatina se metabolizan exclusivamente por el CYP3A4, y la fluvastatina lo hace de manera exclusiva por el 2C9. En el caso de la rosuvastatina, sólo un 10% utiliza el CYP2C9 y 2C19. La pitavastatina tiene una baja afinidad por el CYP2C9, por lo que no representa una importante vía de metabolización. La pravastatina no se metaboliza por la vía del citocromo, sino que lo hace a través de unas enzimas presentes en el citoplasma del hepatocito.[7]

Los metabolitos pueden ser derivados hidroxilados, omega o beta-oxidados, metilados o glucuronizados. La actividad farmacológica de los mismos es muy variable. Así, el rango es amplio, desde la lovastatina o simvastatina, que son realmente unas lactonas inactivas farmacológicamente y que realizan su actividad farmacológica a través de sus metabolitos, hasta la fluvastatina, que tiene metabolitos prácticamente inactivos.[5]

Excreción

En su mayor parte, la excreción es en las heces, debido a su poca absorción. Según cada tipo de estatinas, la excreción renal va de un 2% a un 20%.

A modo de resumen podemos apreciar en la siguiente tabla las diferencias y similitudes entre las estatinas:

Características farmacológicas de las estatinas
Sustancia Simvastatina Pravastatina Lovastatina Fluvastatina Atorvastatina Rosuvastatina Pitavastatina
Profármacos SI NO SI NO NO NO NO
Alimentos y absorción No influyen Disminuyen Aumentan Disminuyen Disminuyen No influyen -
Biodisponibilidad   5 18%   5% 24% 14% 20% >30%
Unión a proteínas plasmáticas 94% 50% >95% 98% 98% 88% -
Atraviesa barrera hematoencefálica SI NO SI NO NO NO SI
Metabolismo CYP3A4 Sulfatación CYP3A4 CYP2C9 CYP3A4 CYP2C9 CYP2C9 ; CYP2C8
Excreción biliar 60% 70% 83% 95% - 90% -
Excreción urinaria 13% 20% 10% 5% <2% 30% 3%
Semivida 2-3 h. 0.8 h. 1-4 h. 2,5 h. 20 h. 20 h. -

Farmacodinámica

Vía de la HMG CoA reductasa. En rojo, los inhibidores de las reacciones enzimáticas.

Mecanismo de acción

Las estatinas son inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa). Esta enzima cataliza un paso esencial de la vía del mevalonato, la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, que es un metabolito clave en la en la biosíntesis de colesterol. Su bloqueo se produce debido al gran parecido estructural que exhiben estos fármacos con el HMG-CoA. La afinidad de las estatinas por la enzima es de 1.000 a 10.000 veces la del sustrato natural. En el esquema adjunto puede observarse el nivel de bloqueo de las estatinas así como de otras sustancias en la biosíntesis del colesterol.

La reacción concreta sería:

En la que una molécula de HMG-CoA se reduce mediante la actuación de la HMG-CoA reductasa y la coenzima NADPH dando como resultado mevalonato y CoA. La inhibición de las estatinas se realiza de forma competitiva, parcial y reversible.

El bloqueo de la síntesis hepática del colesterol produce una activación de las proteínas reguladoras SREBP (sterol regulatory elements-binding proteins), que activan la transcripción de proteínas y, por tanto, producen una mayor expresión del gen del receptor de LDL y un aumento en la cantidad de receptores funcionales en el hepatocito.[8]

Por otra parte, se ha demostrado que las estatinas también producen la inhibición del antígeno 1 asociado con la función de los linfocitos (LFA-1:lymphocyte function-associated antigen-1).[9] La LFA-1 es una glucoproteína de la familia de las integrinas expresada por la superficie de los leucocitos. Cuando la LFA-1 es activada por determinados receptores, se une a la molécula de adhesión intracelular-1 (ICAM-1 o CD 54) y estimula la extravasación de los leucocitos y la activación de los linfocitos T. Esto significa que la LFA-1 es un agente proinflamatorio y que su inhibición es beneficiosa en procesos como la artritis reumatoidea y el rechazo de homoinjertos. Se demostró que las estatinas y, en especial, la lovastatina, se unen a un sitio del dominio de LFA-1, actualmente designado sitio de lovastatina. Este es el mecanismo molecular mediante el cual la lovastatina, la simvastatina y, en menor grado otras estatinas, inhiben la LFA-1.[10] Se trataría de uno de los mecanismos antiinflamatorios y, por ende, antiaterogénicos que poseen las estatinas.

Efectos

De forma resumida, las consecuencias de la inhibición de la HMG-CoA se pueden agrupar en dos grandes grupos:

A) Derivadas de la interacción sobre el metabolismo del colesterol

B) Efectos pleiotrópicos: Aparte de sus efectos sobre el perfil lipídico, las estatinas tienen otros efectos cardiovasculares beneficiosos, especialmente sobre la pared arterial, conocidos como efectos pleiotrópicos y que explicarían el beneficio adicional no atribuible a la reducción del cLDL observado en muchos estudios de intervención.[13]

Estos efectos pleiotrópicos son fuente constante de investigación, dado que pueden ampliar el perfil de uso de las estatinas. Por ello se desarrollan a continuación con más profundidad.

Estatinas y función endotelial

Las estatinas mantienen y mejoran la función endotelial al aumentar la biodisponibilidad del óxido nítrico, que es sintetizado por la enzima NO sintetasa (eNOS). El óxido nítrico es el principal regulador de la homeostasis de las arterias y de la vasodilatación endotelio dependiente. Las funciones del NO son, entre otras, la inhibición de mecanismos proinflamatorios y actuar como antioxidante sobre las lipoproteínas.[15] Las estatinas preservan y aumentan la biodisponibilidad del NO de varias formas:

Al proteger al NO las estatinas disminuyen la agregación plaquetaria y la reducción del tromboxano A2 por parte de las plaquetas y así limitan la formación de la placa inestable.[16] Las estatinas aumentan, además, la expresión del activador tisular del plasminógeno e inhiben la expresión de endotelina-1, un potente vasoconstrictor con acción mitogénica.[17],[18]

Propiedades antioxidantes de las estatinas

La propia acción hipolipemiante reduce de por sí el estrés oxidativo. No obstante, las estatinas tienen mecanismos antioxidantes propios que inhiben la producción del radical anión superóxido. El superóxido es sintetizado por la NADPH oxidasa, enzima que se puede activar por la acción del receptor de membrana de la angiotensina II, tipo I (R-AT1). Las estatinas bloquean el R-AT1 y además inhiben la fosforilación de la NADPH oxidasa, inactivándola.[19],[20]

Inhibición de la proliferación del músculo liso

La proliferación del músculo liso es un fenómeno central en la patogénesis de las lesiones vasculares, inclusive la reestenosis postangioplastia, la aterosclerosis postrasplante y la oclusión de los injertos venosos coronarios. Las estatinas bloquean la RhoA, uno de los mediadores de la proliferación del músculo liso.[21]

Acción antiinflamatoria

La aterosclerosis tiene un fuerte componente inflamatorio caracterizado por la presencia de monocitos, macrófagos y linfocitos T en la placa. Este proceso es inducido por citoquinas proinflamatorias, radicales libres y déficit de óxido nítrico.[22] Las estatinas, además de aumentar la biodisponibilidad de óxido nítrico inhiben a varias de las citoquinas proinflamatorias.[23] Un marcador de inflamación y también factor pronóstico de riesgo de enfermedad coronaria es la proteína C reactiva (PCR).[24] Se considera que la PCR es también proinflamatoria, ya que al unirse al LDL-C de la placa ateromatosa, activa el complemento e induce la expresión del inhibidor 1 del activador del plasminógeno (PAI-1), reduce la expresión de la eNOS y aumenta la expresión de las moléculas de adhesión.[25],[26] Por lo tanto, es válido suponer que el descenso de los valores plasmáticos de PCR podría ser beneficioso. Los grandes estudios con estatinas, como el AFCAPS/ TexCAPS, mostraron reducción de PCR en sangre. Por su acción antiinflamatoria, las estatinas aumentan la estabilidad de la placa ateromatosa, y gran parte de la disminución de las complicaciones coronarias es atribuible a este mecanismo. Los estudios preclínicos demostraron que las estatinas reducen la acumulación de macrófagos en la placa ateromatosa e inhiben la producción de metaloproteinasas por los macrófagos activados. Las metaloproteinasas tienen la capacidad de degradar proteínas de sostén y por lo tanto son en parte responsables del accidente de placa con formación de trombo.[27]

Clínicamente los efectos de las estatinas conducen a una disminución del riesgo cardiovascular, pudiendo, pues, decir que hay cinco mecanismos por los cuales las estatinas podrían prevenir las enfermedades cardiovasculares:

  1. Disminuyendo de forma directa los niveles de colesterol.
  2. Mejorando la función endotelial
  3. Modulando la respuesta inflamatoria
  4. Estabilizando la placa de ateroma
  5. Previniendo la formación del trombo

A manera de resumen, el siguiente diagrama muestra los diferentes mecanismos de acción de las estatinas y los relaciona con los efectos clínicos.

Ensayos clínicos con estatinas

Desde la publicación de estudios como el Framingham Heart, el Seven Countries o el MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial), quedó patente el papel de la hipercolesterolemia como factor de riesgo principal en los episodios de morbilidad y mortalidad de origen cardiovascular.[28],[29],[30] Con estudios como el Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention o el Helsinki Heart se demostró que la reducción de colesterol prevenía la aparición de estos eventos cardiovasculares.[31] , [32] Esto llevó a la creación del NCEP (National Cholesterol Education Program) en 1987 y a sus recomendaciones sobre el tratamiento de la hipercolesterolemia. Se iniciaron estudios angiográficos para corroborar anatómicamente los hallazgos de estos estudios y comenzaron los estudios con estatinas siguiendo las recomendaciones del NCEP. Desde ese momento han sido numerosos los estudios realizados, destacando los siguientes:

Otros innumerables ensayos clínicos han sido realizados para intentar demostrar la utilidad de las estatinas en otras patologías, como la osteoporosis, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, o el shock séptico.[89] ,[90] ,[91] ,[92] En el congreso anual de 2008 del American College of Chest Physicians (CHEST 2008, octubre de 2008, Filadelfia), Danai Khemasuwan y su equipo del Albert Einstein Medical Center, presentaron los resultados de un estudio según el cual el tratamiento con estatinas está asociado a una reducción de tromboembolismo venoso, trastorno que incluye la trombosis de vena profunda y el embolismo pulmonar, en pacientes con tumores sólidos en órganos tales como la mama, el pulmón y el colon. Los resultados revelaron que los pacientes que tomaban estatinas tuvieron menos probabilidades de desarrollar tromboembolismo venoso en comparación con el resto (8% frente a 21%). Este efecto fue independiente de otros factores, como tabaquismo, metástasis, quimioterapia utilizada, inmovilidad y uso de ácido acetilsalicílico.[93]

Interacciones

Las estatinas, como muchos medicamentos, pueden interaccionar con otros medicamentos y sustancias.

Interacciones farmacodinámicas

Tanto los fibratos como la niacina (ácido nicotínico) aumentan el riesgo de miopatía asociado a las estatinas. Esto es especialmente importante en el caso del gemfibrozilo, el cual además de la interacción a nivel de receptor, interfiere con el metabolismo hepático a nivel del CYP3A4.[5]

Interacciones farmacocinéticas

Las interacciones más importantes de las estatinas se producen a nivel del metabolismo hepático, ya que varias de ellas dependen de distintas isoenzimas del CYP450. Así, mientras que la lovastatina, la simvastatina y la atorvastatina dependen del CYP3A4, y la rosuvastatina depende del CYP2C9, respecto a fluvastatina y pravastatina no se ha definido la enzima implicada, aunque se conocen algunas de sus interacciones farmacocinéticas. Así, en relación con el metabolismo hepático, nos podemos encontrar las siguientes interacciones de interés:

Fármacos que interaccionan con la CYP3A4.
Inhibidores.
Inductores.

Potentes

Otros

  • Bergamotina (componente del

zumo de pomelo)

no nucleósidos:

Fármacos que interaccionan con la CYP2C9.[94]
Inhibidores.
Inductores.
Otros fármacos que interaccionan con las estatinas.[4]
Fármaco. Resultados de la interacción.
Antiácidos. Disminuyen la absorción de las estatinas.
Anticoagulantes. Aumenta la efectividad anticoagulante.
Resinas de intercambio iónico. Disminuyen la absorción de las estatinas.
Colchicina. Aumento de la toxicidad de la colchicina.
Glibenclamida. Aumento de los niveles plasmáticos de la glibenclamida.
Anticonceptivos orales. Aumentan hasta un 30% los niveles hormonales en sangre.

Uso clínico

Indicaciones

Dislipemias.[95]

Las estatinas están indicadas como un complemento de la dieta para reducir los niveles elevados de colesterol total, colesterol LDL, Apolipoproteína B, y de triglicéridos; y para aumentar el colesterol HDL en pacientes con:

- Hipercolesterolemia primaria.
- Dislipidemia mixta.
- Hipercolesterolemia familiar homozigótica.
Prevención cardiovascular.[95]

"En personas con bajo riesgo cardiovascular una estatina no reduce la mortalidad por todas las causas ni la morbilidad cardiovascular grave."[96]

- Reducir el riesgo de infarto de miocardio.
- Reducir el riesgo de sufrir procedimientos de revascularización miocárdica.
- Reducir el riesgo de mortalidad cardiovascular sin aumento en la muerte de causas no cardiovasculares.
- Reducir el riesgo de mortalidad total mediante la reducción de muerte coronaria.
- Reducir el riesgo de infarto de miocardio.
- Reducir el riesgo de sufrir procedimientos de revascularización miocárdica.
- Reducir el riesgo de accidente cerebrovascular y los ataques isquémicos transitorios (TIA).
- Ralentizar la progresión de la aterosclerosis coronaria.
Tratamiento complementario a la corrección de otros factores de riesgo y otros tratamientos cardioprotectores.

Efectos adversos

En general, las estatinas son bien toleradas y la tasa de abandono en los ensayos clínicos como consecuencia de cualquier efecto adverso es < 10%, similar a la de los pacientes que toman placebo, y menos del 1% son efectos adversos graves.[98] El efecto adverso más grave está relacionado con la afección muscular, que puede ir desde las mialgias (dolor muscular proximal y/o debilidad muscular con un valor de creatinquinasa [CK] normal o ligeramente aumentado) hasta formas más graves, como la miopatía (dolor y/o debilidad más la presencia de CK muy elevada, generalmente > 10 veces el valor normal) o la rabdomiólisis (afección muscular grave, con debilidad y dolor muscular, presencia de CK muy elevada, mioglobinuria y fallo renal).[99] En general, la afección más frecuente es la mialgia sin elevación de la CK. Una mención aparte merece la cerivastatina, actualmente retirada del mercado, ya que es la estatina que presentó mayor cantidad de casos graves de miopatía.[100] La tasa de rabdomiólisis fatal asociada al uso de cerivastatina fue al menos 15 veces superior que la producida por otras estatinas, y estuvo relacionada con el uso de dosis altas del fármaco (0,8 mg/día) o bien cuando se administró conjuntamente con gemfibrozilo.

Conforme se han ido sintetizando nuevas moléculas de estatinas se ha ido buscando por una parte mejorar la eficacia terapéutica, pero por otra también el disminuir la aparición de reacciones adversas. Por tanto, la frecuencia de aparición de las mismas ha de tomarse de una forma orientativa, consultando en cada caso las frecuencias a nivel individual. Para la valoración de las reacciones adversas (RAM) tendremos en cuenta los criterios de la CIOSM.

Reacciones adversas a las estatinas.[4]
Sistema implicado. Grupo CIOSM. Tipo de reacción.
Trastornos gastrointestinales. Frecuentes. Estreñimiento, flatulencia, dispepsia, náuseas, diarrea.
Poco frecuentes. Anorexia, vómitos.
Raras. Hepatitis, ictericia colestática.
Muy raras. Insuficiencia hepática.
Trastornos del sistema nervioso. Frecuentes. Dolor de cabeza, mareo, parestesias, hipoestesia.
Poco frecuentes. Neuropatía periférica.
Muy raras. Disgeusia.
Piel y anejos. Frecuentes. Erupción cutánea, prurito.
Poco frecuente. Urticaria.
Muy raras. Edema angioneurótico, erupción ampollosa (incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica).
Trastornos musculoesqueléticos. Frecuentes. Mialgias, artralgias.
Poco frecuentes. Miopatía.
Raras. Miositis, rabdomiolisis, calambres musculares.
Muy raros. Rotura tendinosa.
Trastornos endocrinos. Poco frecuentes. Alopecia, hiperglucemia, hipoglucemia, pancreatitis.
Psiquiátricos. Frecuentes. Insomnio.
Poco frecuentes. Amnesia.
Trastornos generales. Frecuentes. Astenia, dolor torácico, dolor de espalda, edema periférico, fatiga.
Poco frecuentes. Malestar, aumento de peso.
Varios. Frecuentes. Reacciones alérgicas.
Poco frecuentes. Trombocitopenia, acúfenos, impotencia.
Muy raras. Alteraciones visuales o auditivas, ginecomastia, anafilaxia.

Un estudio, publicado en el número del 31 de julio de 2007 en el Journal of the American College of Cardiology, ha sacado a la luz otra sorprendente asociación epidemiológica: los bajos niveles de colesterol LDL se asocian con un mayor riesgo de cáncer.[cita requerida] Es tan sorprendente que deberá ser contrastada, sobre todo teniendo en cuenta grandes metaanálisis realizados y que obtuvieron resultados totalmente distintos.[101]

Contraindicaciones

Serán contraindicaciones absolutas:[95]

Serán contraindicaciones relativas (se puede tomar pero será necesario un especial control médico):

Presentaciones

La mayoría de las presentaciones son en forma de comprimidos. En algunos casos estos son recubiertos. La fluvastatina tiene una presentación de liberación retardada.

Dadas las características fisicoquímicas de las estatinas, entre los excipientes habituales nos podemos encontrar:[5]

Véase también

Referencias

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