Lupus eritematoso sistémico

Lupus eritematoso sistémico

Eritema malar, con la típica forma de alas de mariposa, exhibido normalmente en el lupus.
Clasificación y recursos externos
CIE-10 M32
CIE-9 710.0
CIAP-2 L99
OMIM 152700
DiseasesDB 12782
MedlinePlus 000435
eMedicine med/2228 emerg/564
MeSH D008180
Sinónimos
  • Lupus
  • Lupus eritematoso diseminado (LED)
  • Lupus eritematoso generalizado (LEG)
 Aviso médico 
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El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad crónica, autoinmune y sistémica que puede afectar a prácticamente cualquier parte del cuerpo humano.[1] El LES, prototipo de las enfermedades autoinmunes, se caracteriza por una alteración de la respuesta inmunológica con producción de autoanticuerpos dirigidos contra antígenos celulares, cuyo resultado final es la afectación de múltiples órganos y sistemas.[2][3]

Su etiología es desconocida. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad son variables, desde síntomas constitucionales –fiebre, cansancio, malestar general- a específicos, dependiendo de los órganos y sistemas afectados. Principalmente, se afectan la piel y las mucosas, las articulaciones, los riñones, el cerebro, las membranas serosas -pleura y pericardio-, los pulmones, el corazón, la sangre y el tracto gastrointestinal.[1]

Los síntomas de la enfermedad suelen tratarse con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), corticoides, antipalúdicos de síntesis, inmunosupresores y, en los últimos años, con fármacos biológicos.[4] El LES es una enfermedad crónica, con un curso clínico heterogéneo, variando desde formas clínicas relativamente benignas hasta cuadros graves con riesgo para la vida. El pronóstico general de la enfermedad ha mejorado notablemente en las últimas décadas.[5]

El 10 de mayo se celebra el Día Mundial del Lupus.[6]

Etimología

El origen del nombre de la enfermedad no es del todo conocido. El término "lupus" significa lobo en latín, y se relaciona con la similitud entre algunas lesiones cutáneas del lupus y las lesiones producidas por la mordedura de este animal.[7][8][9] Se considera que la primera aparición del término lupus se debe a Herbemius de Tours, a fínales del siglo X, que describe la curación de Hildricus –obispo de Lieja- en el santuario de San Martín de Tours: “...gravemente afectado por la enfermedad denominada lupus”.[10]

El término "eritematoso" deriva del griego "erythros" (ερυθρός), que significa rojo o enrojecido. Se atribuye a Cazenave en 1851 la introducción de la denominación "lupus eritematoso"; referido al enrojecimiento o eritema malar en forma de alas de mariposa.[8]

El término "sistémico" se refiere a la afectación difusa o generalizada de la enfermedad -no solo cutánea-, con alteraciones en múltiples órganos o sistemas. Fue Brunsting en 1952 el primero en utilizar la denominación "lupus eritematoso diseminado", en realidad lo denominó "lupus eritematoso diseminado (sistémico)".[11] Dos años después, en 1954, Harvey suprimiría diseminado, quedando "lupus eritematoso sistémico"[12] como denominación fundamental de la enfermedad a partir de entonces.[8]

Historia

Moritz Kaposi (1837-1902).

Es probable que algunas descripciones de lesiones cutáneas realizadas por Hipócrates en el siglo V a.C. se correspondieran con lesiones lúpicas.[9][13] El uso más antiguo del término lupus en su acepción médica, se sitúa en el año 963 y fue realizado por Herbemius de Tours.[9][14] Durante siglos el término lupus se utilizó para describir aquellas úlceras faciales que destruían los tejidos, independientemente de la causa que las producía. En este cajón se encontraban además de las lesiones cutáneas propiamente lúpicas, la tuberculosis, la sífilis o el cáncer cutáneos. Ferdinand von Hebra describió en 1845 la erupción en alas de mariposa, como una erupción que aparecía “…principalmente en la cara, las mejillas y la nariz, con una distribución similar a una mariposa”.[15]

A finales del siglo XIX (1872), Moritz Kaposi describió por primera vez determinados signos sistémicos de la enfermedad (pérdida de peso, fiebre, anemia, linfadenopatía y artritis) y distinguió la forma exclusivamente cutánea de la enfermedad, a la que denominó como lupus eritematoso cutáneo.[16] Posteriormente William Osler, entre 1895 y 1903, describe ya la mayoría de las complicaciones viscerales del lupus, aunque con el nombre de eritema exudativo, dejando de ser el lupus una enfermedad cutánea para pasar a ser una enfermedad con afectación de múltiples órganos.[8][15]

William Osler (1849-1919).

Algunas fechas señaladas en la historia del LES son las siguientes:

Epidemiología

La prevalencia de LES en la población general es de 20 a 150 casos por cada 100.000 habitantes -dependiendo de la zona geográfica y el origen étnico-.[18] Factores dependientes del sexo y la raza influyen de modo notable en la mayor o menor incidencia de la enfermedad en diversos subgrupos. Así, la prevalencia en mujeres caucasianas es de 164 por 100.000, frente a 406 por 100.000 en las mujeres afroamericanas.[19]

Etiología

La causa exacta del lupus eritematoso sistémico es desconocida, aunque parece claramente multifactorial. Diversas observaciones sugieren la intervención de factores genéticos, hormonales, inmunológicos y ambientales, que pueden influir en el sistema inmunitario y provocar del cuadro clínico del LES.

Factores genéticos

PTPN22, una proteína fosfatasa cuyo gen representa un papel regulador de la respuesta de los linfocitos T y que está implicado en la susceptibilidad al LES.[24]

La observación de una elevada concordancia en la aparición de LES en gemelos monocigotos –entre el 15 y 57%– y una mayor prevalencia de la enfermedad –del 5% al 12%– entre descendientes de pacientes con LES, son compatibles con el importante papel de la genética en la patogénesis del lupus.[19] El LES es una enfermedad multigénica, no existiendo un polimorfismo de un único gen que origine un elevado riesgo de la enfermedad, excepto para la rara mutación TREX1 o las deficiencias de los componentes tempranos del sistema del complemento -C1q, C2 y C4-.[19]

Los genes más habituales que predisponen al lupus se ubican en la región del HLA (human leukocyte antigen), especialmente en genes con HLA de clase II DR y DQ, incluyendo HLA-DR2 y HLA-DR3, así como en genes de clase III que codifican algunos componentes del sistema del complemento.[4] Algunas proteínas que son importantes para eliminar las células apoptósicas también participan en la predisposición genética; por ejemplo las deficiencias homocigotas de los primeros componentes del complemento C1q, C2 y C4 aumentan el riesgo de padecer lupus.

Además existen por lo menos cinco regiones cromosómicas, independientemente del HLA, que contienen genes de predisposición, algunos asociados con la inmunidad innata (IRF5, STAT4, IRAK1, TNFAIP3, SPP1, TLR7), la mayoría asociados con la vía del interferón alfa; y otros involucrados en la señalización linfocitaria (PTPN22, OX40L, PD-1, BANK-1, LYN, BLK), que intervienen en la activación o supresión de las células T o B.[19][25]

Probablemente se requiera la presencia de genes de susceptibilidad, o la presencia de genes de susceptibilidad más la ausencia de genes protectores (como el polimorfismo TLR5 o la pérdida de función de la variante PTPN22) para conseguir la suficiente susceptibilidad genética y permitir el desarrollo de la enfermedad.[4][19] Estas combinaciones genéticas modifican las respuestas inmunitarias al ambiente externo e interno; cuando dichas respuestas son excesivas o demasiado prolongadas aparecería la autoinmunidad. Adicionalmente, algunos de los polimorfismos en genes de riesgo de LES pueden predisponer a diversos subtipos en las manifestaciones clínicas del LES.[19]

Factores hormonales

El LES es mucho más frecuente en mujeres que en varones. Las hembras de varias especies de mamíferos elaboran respuestas ante antígenos con mayor producción de anticuerpos que los machos. Las mujeres que han recibido anovulatorios orales con estrógenos u hormonoterapia sustitutiva multiplican aproximadamente por dos el riesgo de padecer LES.[4] El estradiol se une a los receptores de los linfocitos T y B, amplificando su activación y supervivencia, con lo que se favorece una respuesta inmune más prolongada.[4] Además de los estrógenos, existen evidencias sustanciales sobre las funciones inmunoreguladoras de otras hormonas como progesterona, testosterona, dehidroepiandrosterona y hormonas hipofisarias, incluyendo la prolactina.[19] Estas observaciones han apoyado la hipótesis de que estas hormonas modulan la incidencia y severidad del LES.

A pesar de los posibles efectos de las hormonas sexuales sobre el LES, la expresión clínica de la enfermedad es similar en mujeres y hombres, aunque los hombres en conjunto tienen un peor pronóstico general, con mayor daño orgánico.[19]

Factores ambientales

Varios estímulos ambientales pueden intensificar o desencadenar un cuadro clínico de lupus, probablemente a través de sus efectos sobre el sistema inmune.[19] Entre las causas de este tipo se incluye la exposición a los rayos solares (ultravioletas), algunas infecciones y ciertos medicamentos.

Factores inmunológicos

Activación de células B dependiente de células T.

En los pacientes con lupus hay numerosos defectos inmunes. Sin embargo, la etiología de estas anomalías no está clara, no conociéndose qué defectos son primarios y cuáles son inducidos secundariamente.[19]

Patogénesis

Antígenos y anticuerpos.

La patogénesis del lupus eritematoso sistémico no está completamente aclarada, aunque se piensa que es una enfermedad causada por la interacciones entre ciertos genes predisponentes y diversos factores ambientales que, por razones desconocidas, son capaces de dar inicio a los eventos y respuestas autoinmunes anormales,[4] que acaban originando lesiones en células y tejidos.[42] El LES es fundamentalmente una enfermedad con anomalías en la regulación inmune. Estas anomalías se piensa que son secundarias a la pérdida de la tolerancia a lo propio; así los pacientes afectados -bien antes o durante la evolución de la enfermedad- dejan de ser tolerantes a sus propios antígenos y en consecuencia desarrollan una respuesta inmune anómala.[43]

Representación esquemática de la enfermedad por inmunocomplejos.

Aunque el lupus eritematoso sistémico ha sido etiquetado originalmente como una enfermedad mediada por immunocomplejos, cada vez hay más evidencias de que su patogénesis es más que eso, incluyendo otras interacciones complejas entre individuos predispuestos y su entorno.[40]

Cuadro clínico

Frecuencia de síntomas en el LES[46]
Síntoma Inicio Evolución
Síntomas constitucionales 73% 84-86%
Artralgias 77% 84-86%
Artritis 56% 63-92%
Miositis 7% 5%
Lesiones cutáneas 57% 72-81%
Lesiones mucosas 18% 9-54%
Raynaud 33% 18-58%
Pleuritis 23% 37-45%
Afectación pulmonar 9 17%
Pericarditis 20% 29-31%
Miocarditis 1% 4-8%
Afectación renal 44% 46-77%
Síndrome nefrótico 5% 11-23%
Alteraciones del sistema nervioso central 24% 26-54%
Afectación gastrointestinal 22% 47-49%
Pancreatitis 1% 4%
Adenopatías 25% 32-59%

Inicialmente el lupus suele afectar uno o varios órganos o sistemas, pero con el tiempo suelen aparecer más manifestaciones. El lupus eritematosos sistémico puede ser desde muy leve hasta muy grave y fulminante. Aunque los pacientes con lupus desarrollan autoanticuerpos antes de la aparición de los síntomas clínicos, los datos iniciales que llevan al diagnóstico de la enfermedad son variables, desde síntomas generales a las manifestaciones propias de la lesión de un órgano específico, siendo la afectación articular la más habitual.[1] El patrón más habitual es una mezcla de síntomas constitucionales con afectación cutánea, articular, serológica y afectación hematológica leve. Sin embargo, algunos pacientes tienen predominantemente alteraciones renales, del sistema nervioso central o hematológicas importantes. El patrón que predomina durante los primeros años de la enfermedad tiende a prevalecer a lo largo de la evolución clínica.[47]

Manifestaciones generales

Los síntomas constitucionales, como malestar general, cansancio, fiebre, anorexia y pérdida de peso son comunes en los pacientes con LES, pudiendo ser las manifestaciones iniciales de la enfermedad o ser debidos a complicaciones de la misma.[48] El cansancio es frecuente y puede estar asociado al propio lupus, a anemia, hipotiroidismo, algunas medicaciones -como prednisona y beta bloqueantes-, trastornos del sueño, síndrome de fibromialgia o factores psicológicos.[49] La fiebre es un reto clínico en estos pacientes. Aproximadamente la mitad de los enfermos con LES tiene fiebre como manifestación de un lupus activo, pero también puede ser manifestación de otros problemas, en especial de infecciones.[1]

Manifestaciones músculo-esqueléticas

Manifestaciones dermatológicas

Lupus discoide crónico.

Las lesiones cutáneas aparecen en un 80% de los pacientes con LES y forman parte de los criterios de clasificación de la enfermedad. En concreto, en los criterios de 2012, son criterios las lesiones de lupus cutáneo agudo o subagudo, las lesiones de lupus crónico, la alopecia y las úlceras orales o nasales. En los criterios de 1997 lo era también la fotosensibilidad.

Las lesiones cutáneas específicas más frecuentes son:

Dentro de las manifestaciones cutáneas inespecíficas de la enfermedad destacan la fotosensibilidad, la alopecia no cicatricial, fenómeno de Raynaud –ocurre en más del 50%– y las úlceras orales y nasales. Son frecuentes en los pacientes con lupus y se relacionan más con la actividad de la enfermedad. También es posible encontrar, nódulos subcutáneos, lesiones ampollares, urticariformes, vasculíticas e infartos periungueales.[52]

Manifestaciones renales

Se encuentra afectación renal clínica aproximadamente un 50% de los pacientes; sin embargo la mayoría del resto de pacientes tiene enfermedad subclínica que se puede observar si se realiza una biopsia renal. La afectación renal habitualmente ocurre en los primeros años de la enfermedad y debería ser detectada de modo temprano mediante análisis periódicos de orina y de la función renal.[53] Una hematuria o proteinuria indoloras suelen ser el único hallazgo inicial renal. La afectación renal es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en LES; aunque, debido al reconocimiento y tratamiento precoz, las últimas fases de enfermedad renal crónica se observan en menos del 5% de los paciente. Pueden presentarse diversas formas de glomerulonefritis, siendo la biopsia renal necesaria para determinar el tipo y la extensión de la afectación renal.[53]

Biopsia con nefritis lúpica difusa.

En 2004 se desarrolló un sistema de clasificación de la nefritis lúpica, denominado clasificación ISN (International Society of Nephrology) determinada por la biopsia renal.[54]

Además de las lesiones glomerulares hay otras formas de enfermedad renal en el LES, incluyendo nefritis tubulointersticial, enfermedad vascular, microangiopatía trombótica y 'lupus podocitopatía'.[55]

Manifestaciones neurológicas

Las complicaciones neurológicas del LES incluyen disfunción cognitiva, síndrome cerebral orgánico –un estado confusional agudo–, delirio, psicosis, crisis convulsivas de cualquier tipo, cefalea -migrañosa o inespecífica-, corea y neuropatías periféricas. Otros problemas neurológicos menos frecuentes son trastornos del movimiento, neuropatías craneales, mielitis y meningitis. Las alteraciones del sistema nervioso central son en algunos casos la causa principal de morbilidad y mortalidad.[56]

Manifestaciones pulmonares

En el LES se puede observar pleuritis, con o sin derrame pleural, neumonitis intersticial, hipertensión pulmonar y hemorragia alveolar. Además, el riesgo de acontecimientos tromboembólicos está aumentado en los pacientes con anticuerpos antifosfolípidos.[53]

La tos se asocia la mayoría de las veces, con infección respiratoria alta de etiología vírica; sin embargo, la afectación pulmonar en el lupus debe ser objeto de evaluación cuidadosa, para descartar neumonitis lúpica aguda, caracterizada por pleuresía, disnea, tos y fiebre, con infiltrados pulmonares en las radiografías, que precisa tratamiento inmunosupresor y cuidados respiratorios de soporte.[17]

La presencia de disnea, dolor torácico pleurítico episódico y disminución progresiva del volumen pulmonar en ausencia de fibrosis intersticial o enfermedad significativa de la pleura sugiere la presencia del síndrome del 'pulmón encogido'.[17]

Manifestaciones cardíacas

Imagen radiográfica de derrame pericárdico.

Existe una gran variedad de manifestaciones cardiovasculares del LES. Los pacientes con lupus pueden presentar inflamación en todas las partes del corazón, originándose pericarditis, miocarditis y/o endocarditis.

Los pacientes con LES tiene un riesgo aumentado de arteriosclerosis precoz y de enfermedad arterial coronaria, casi siempre por arteriosclerosis acelerada, auqnue también puede ser por vasculitis.[53]

Manifestaciones gastrointestinales

El tubo digestivo está afectado con frecuencia en el LES, más frecuentemente por efectos adversos de la medicación (AINEs y corticoides) que por el lupus activo. Es frecuente la presencia de dolor abdominal inespecífico.[1] Cualquier área del tubo digestivo puede estar afectado por el LES o sus complicaciones. Algunas exacerbaciones del LES se manifiestan por nauseas, a veces acompañadas de vómitos y dolor abdominal difuso, debido a una peritonitis autoinmune o lúpica. La peritonitis constituye hasta el 30% de las serositis en los pacientes con LES.[1] En las fases de actividad de la enfermedad es habitual encontrar elevación de las enzimas hepáticas –GOT y GPT- que se normalizan con el tratamiento y control de la enfermedad.[4] En raras ocasiones se desarrolla una hepatitis crónica activa, siendo otras manifestaciones poco frecuentes la pancreatitis, cirrosis biliar primaria, colangitis autoinmune, hiperplasia nodular regenerativa y vasculopatía oclusivo trombótica con síndrome de Budd-Chiari.[35] La vasculitis intestinal, con dolor abdominal agudo, vómitos y diarrea, puede ser un cuadro grave; siendo sus complicaciones la perforación, isquemia, hemorragia intestinal y sepsis.

Manifestaciones hematológicas

Las citopenias -disminución de algún tipo de células sanguíneas- y trombofilia, -con una propensión a desarrollar cuadros tromboembólicos- pueden ser datos clínicos del LES.

Citopenias
Los pacientes con lupus desarrollan con frecuencia alteraciones en uno o más de los tres tipos de células sanguíneas: anemia, leucopenia y/o trombopenia.
Trombofilia
Algunos pacientes con LES, en especial aquellos con anticuerpos antifosfolípidos o con síndrome nefrótico severo, tienen un riesgo aumentado de enfermedad tromboembólica, que se puede manifestar como trombosis venosa o como enfermedad arterial.[53]
Adenopatías y esplenomegalia
Muchos pacientes tienen adenopatías periféricas y/o esplenomegalia.

Existen dos síndromes caracterizados por citopenias y trastornos de la coagulación que se pueden asociar al LES. Cuando son la manifestación inicial, puede ser difícil discernir si se trata de una manifestación más en el contexto del lupus o un cuadro independiente:

Otras alteraciones

Diagnóstico

Los pacientes con LES suelen presentar con datos clínicos muy variables, desde una enfermedad articular y cutánea leves, hasta un cuadro grave, con afectación renal, hematológica o del sistema nervioso central y con riesgo para la vida del paciente.[61] Por otra parte, no existe una prueba única e inequívoca para el diagnóstico del lupus, lo que unido a la variabilidad clínica de esta enfermedad, hace que el diagnóstico sea con frecuencia un reto para el médico.[61]

Pruebas de laboratorio

Célula LE. El primer marcador diagnóstico del LES. Actualmente abandonado en la práctica clínica.
Anticuerpos antinucleares por inmunofluorescencia indirecta sobre células Hep-2.

Los estudio de laboratorio en los pacientes con LES ayudan a establecer el diagnóstico, a controlar la evolución de la enfermedad y a identificar posibles complicaciones de la misma o efectos adversos de las medicaciones.

Las alteraciones hematológicas, sobre todo la leucopenia, linfopenia y trombopenia, son frecuentes en el LES. La VSG suele estar elevada cuando la enfermedad está en actividad, mientras que la proteína C reactiva suele ser normal.[35]

La presencia de autoanticuerpos es la característica más prominente del LES. Los anticuerpos antinucleares (ANA) están presentes en más del 95% de los pacientes, y su ausencia hace dudar del diagnóstico. Menos del 5% de los pacientes con LES tienen ANA negativos cuando son detectados por inmunofluorescencia, siendo los porcentajes aún menores según el tipo de sustrato utilizado y de la técnica empleada para su detección. Los patrones de inmunofluorescencia más habituales son el homogéneo, el moteado y el periférico, y los títulos suelen ser elevados.[4] Los anticuerpos anti DNA bicatenario (anti-DNAn) son muy específicos del LES y se relacionan con la actividad de la enfermedad y la presencia de nefritis. La presencia de un patrón moteado en la inmunofluorescencia sugiere la presencia de anticuerpos dirigidos frente a antígenos extraíbles del núcleo (ENA). Entre estos se encuentran el anti-Sm –también muy específico del LES–, anti-RNP, anti-Ro y anti-La. Los anticuerpos anti-Ro indican una mayor riesgo de padecer lupus cutáneo subagudo, lupus neonatal y síndrome de Sjögren.[4]

El factor reumatoide puede estar presente en un 40% de los pacientes. La actividad hemolítica del complemento está disminuida y se correlaciona también con el grado de actividad de la enfermedad. Los componentes C3 y C4 son los que presentan actividad más baja.

En las pruebas de coagulación, es frecuente el alargamiento del tiempo parcial de tromboplastina activada y sugiere la presencia de anticuerpos antifosfolípidos, incluyendo anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y anti ß2-glicoproteína. Un 25% de los pacientes con LES tienen un test falsamente positivo para la sífilis, traduciendo, al igual que el alargamiento del tiempo parcial de tromboplastina, la presencia de anticuerpos antifosfolípidos.[35]

El análisis sistemático de orina es fundamental para vigilar la aparición de nefritis, evidenciándose en este caso la presencia de hematuria, leucocituria, cilindros celulares y grados variables de proteinuria.[35]

En ausencia de unos criterios diagnósticos de LES, los médicos utilizan habitualmente los criterios de clasificación de LES como guía para ayudar a identificar algunos de los datos clínicos más destacados cuando hacen el diagnóstico. La prueba de los anticuerpos antinucleares (ANA) es positiva virtualmente en todos los pacientes con LES en algún momento en el curso de su enfermedad y algunos anticuerpos, como los anti-DNAn y anti-Sm son muy específicos de LES, estando presentes en aproximadamente el 70% y 30% de pacientes con LES respectivamente.[61]

Criterios de clasificación del LES

Criterios del ACR de 1982[62] revisados en 1997[63] para la clasificación de LES
1. Erupción malar.
2. Lupus discoide crónico.
3. Fotosensibilidad.
4. Úlceras orales o nasofaríngeas.
5. Artritis no erosiva, afectando a dos o más articulaciones periféricas.
6. Pleuritis o pericarditis.
7. Afectación renal: proteinuria (>500 mg/24 horas o > 3+) o cilindros celulares –hematíes, hemoglobina, granulares, tubulares o mixtos– en el sedimento.
8. Afectación neurológica: convulsiones o psicosis.
9. Alteraciones hematológicas: anemia hemolítica con reticulocitosis o leucopenia (<4000 mm3, en dos ocasiones) o linfopenia (<1500 mm3 en dos ocasiones) o trombopenia (<100.000 mm3 en dos ocasiones).
10. Alteraciones inmunológicas: anti-DNAn + o anti-Sm + o antifosfolípidos + (anticuerpos anticardiolipina IgG o IgM o anticoagulante lúpico o falso reactante de lues).
11. Anticuerpos antinucleares +.
Se necesitan 4 de los 11 criterios para clasificar a un paciente como afectado por lupus eritematoso sistémico.

Se han desarrollado varios criterios de clasificación para el LES con el fin de estandarizar a los pacientes para la realización de estudios. Con frecuencia se hace el diagnóstico de LES siguiendo estos criterios de clasificación, sin embargo, algunos pacientes pueden tener un lupus eritematoso sistémico a pesar de no haber cumplido nunca estos criterios de clasificación. Estos criterios pueden ser utilizados para documentar de modo sistemático los datos clínicos clave de la enfermedad, aunque tienen limitaciones en su uso con fines diagnósticos.[61]

Los criterios ACR de 1997
En 1971 la American Rheumatism Association (ARA) presentó unos criterios clínicos destinados a facilitar la comparación de los pacientes en los estudios epidemiológicos y en los ensayos clínicos.[64] Estos criterios fueron revisados en 1982 por el American College of Rheumatology (ACR) retirando algunos de los previos –Raynaud, alopecia y células LE– e introduciendo los ANA,[62] En 1997 se revisaron los criterios de 1982, añadiendo alguno de los avances en el conocimiento de la enfermedad producidos en los años previos, como los anticuerpos antifosfolípidos.[63] Según estos criterios un paciente puede ser clasificado como LES si presenta cuatro o más de los 11 criterios, bien simultáneamente o bien a lo largo del periodo de observación. Cuando fueron probados frente a otras enfermedades reumáticas, estos criterios tenían una sensibilidad y especificidad del 96% aproximadamente.[61] Una de las mayores limitaciones de estos criterios era que los pacientes con nefritis lúpica confirmada por biopsia podían no cumplir los criterios y, por otra parte, pacientes que solo presentaban manifestaciones cutáneas podían cumplir los criterios de lupus “sistémico”. Además, los criterios ACR incluían la posible duplicación de criterios cutáneos muy relacionados –como el rah malar y la fotosensibilidad–, y en ellos faltaba la inclusión de otras manifestaciones cutáneas, neurológicas e inmunológicas también características.[61][65]
Criterios SLICC de 2012
[66] En 2012 el grupo de trabajo SLICC (The Systemic Lupus International Collaborating Clinics) propuso una revisión de los criterios de clasificación para mejorar las debilidades de los criterios del ACR de 1997. Los criterios de clasificación de 2012 requieren la presencia de al menos 4 de los 17 criterios, incluyendo al menos 1 de los 11 criterios clínicos y 1 de los 6 criterios inmunológicos, o que el paciente tenga una nefritis lúpica comprobada por biopsia y la presencia de anticuerpos antinucleares (ANA) o anti-DNAn. Estos criterios fueron validados en pacientes con LES, teniendo una mayor sensibilidad y algo menor especificidad que los criterios ACR de 1997.[61] Sin embargo, pese a este aumento de la sensibilidad, todavía estos criterios pueden retrasar el diagnóstico en algunos pacientes y algunos no pueden clasificarse como lupus, por lo que algunos autores opinan que se podría diagnosticar a un paciente de LES teniendo 2 ó 3 criterios del ACR o SLICC –en especial si algunos de ellos es muy específico, como los anti-DNAn o anti-Sm– y al menos otro dato clínico relevante, como neuritis óptica, meningitis aséptica, hematuria glomerular, neumonitis, hemorragia pulmonar, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, miocarditis, endocarditis de Libman-Sacks, vasculitis abdominal o fenómeno de Raynaud.[61]
Criterios de 2012 para la clasificación del lupus eritematoso sistémico[66]
Criterio Definiciones
Criterios clínicos 1. Lupus cutáneo agudo: rash malar, lupus bulloso, rash maculopapular lúpico, rash lúpico fotosensible (en ausencia de dermatomiositis) o necrosis tóxica epidérmica variante de LES o lupus cutáneo subagudo.
2. Lupus cutáneo crónico: lupus discoide clásico, lupus hipertrófico (verrugoso), paniculitis lúpica, lupus eritematoso tumidus o perniosis lúpica.
3. Úlceras orales o nasales: en ausencia de otras causas como artritis reactiva, Behçet, vasculitis...
4. Alopecia no cicatricial: fragilidad o adelgazamiento capilar, en ausencia de otras causas.
5. Afectación articular: inflamación en 2 o más articulaciones, o dolor a la presión en 2 o más articulaciones + rigidez matinal >30 minutos.
6. Serositis: pleuritis o pericarditis de más de un día de duración, en ausencia de otras causas.
7. Afectación renal: Relación proteinuria/creatinuria (o proteínas en orina de 24 horas) que representen 500 mg de proteínas/24 horas o cilindros hemáticos.
8. Alteraciones neurológicas: convulsiones, psicosis, mononeuritis múltiple, mielitis, neuropatía periférica o craneal, estado confusional agudo.
9. Anemia hemolítica.
10. Leucopenia o linfopenia: Leucocitos < 4000/mm3, al menos una vez, o linfocitos <1000/mm3, al menos una vez, en ausencia de otras causas.
11. Trombocitopenia: Plaquetas <100.000/mm3 en ausencia de otras causas.
Criterios serológicos 1. ANA +, en valores por encima del nivel de referencia del laboratorio.
2. AntiDNAn +, en valores por encima del nivel de referencia del laboratorio (o >2 veces el nivel de referencia si es realizado por ELISA).
3. Anti Sm +.
4. Anticuerpos antifosfolípidos: anticoagulante lúpico, falso reactante de reagina, títulos medios o altos de anticardiolipina (IgA, IgG o IgM), resultado + para anti ß2-glicoproteína (IgA, IgG o IgM).
5. Complemento bajo: C3, C4 o CH50 bajos.
6. Coombs directo +.
Los criterios son acumulativos y pueden no estar presentes simultáneamente.
El paciente debe cumplir al menos 4 criterios, incluyendo al menos un criterio clínico y uno inmunológico
o el paciente debe tener una nefritis lúpica comprobada por biopsia con ANA o anti-DNAn positivos.

Comorbilidad

Los pacientes con lupus eritematosos sistémico padecen una serie de afecciones asociadas con mayor incidencia que la población general, incluyendo infecciones, arteriosclerosis, enfermedad cardiovascular, osteoporosis y cáncer.[67] Su prevención y tratamiento mejora notablemente el pronóstico general de la enfermedad y la calidad de vida de los pacientes.[68]

Infecciones
La susceptibilidad a las infecciones en los pacientes con LES está relacionada con el grado de actividad de la enfermedad y con los tratamientos esteroideo e inmunosupresor.[5] Otras alteraciones, como los déficit de complemento congénitos o adquiridos, también aumentan la susceptibilidad a las infecciones. Las localizaciones más frecuentes de las infecciones son el aparato respiratorio, el urinario y la piel.[67]
Arteriosclerosis prematura
La arteriosclerosis tiene una prevalencia aumentada y un desarrollo acelerado en los pacientes con LES.[69] En su patogenia intervienen los factores de riesgo tradicionales, como hipertensión, colesterol elevado, fumar, diabetes…, así como otros dependientes de la enfermedad -la propia actividad de la enfermedad- y el tratamiento prolongado con corticoides.[67]
Afectación cardiovascular
La enfermedad coronaria prematura cada vez es más reconocida como una causa de muerte en las fases tardías de la enfermedad. El riesgo de enfermedad coronaria o de accidente cerebrovascular es siete veces mayor en los pacientes con LES que en la población general.[70]
Osteoporosis
Entre los factores de riesgo de una mayor incidencia de osteoporosis en los pacientes con LES se citan a la actividad inflamatoria de la enfermedad, la escasa exposición solar, la posible menopausia precoz por el uso de inmunosupresores y, sobre todo, el tratamiento crónico con corticoides.[67]
Cáncer
Aunque los datos de la asociación del LES con tumores malignos han sido conflictivos, cada vez es más claro el riesgo aumentado de algunos tipos de tumores en estos pacientes, incluyendo linfomas, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer cervical. El uso de fármacos antipalúdicos parece estar asociado con un menor riesgo de cáncer.[5]
Otras
Otras comorbilidades en los pacientes con LES incluyen, síndrome de fibromialgia, hipertensión, diabetes mellitus y asociación a otras enfermedades autoinmunes.[67]

Tratamiento

Los pacientes con LES tienen una gran variabilidad clínica, siendo diferente el tratamiento según la afectación de órganos y sistemas que presenten y la gravedad de estas manifestaciones.

Medidas generales

Protección solar
los pacientes con LES deben evitar la exposición solar, así como a otras fuentes de luz ultravioleta. Deben usar cremas de protección solar, preferiblemente las que bloquean tanto los UV-A, como los UV-B, con un elevado factor de protección (>50+).[5][71]
Dieta y nutrición
Existen pocos datos en relación a la utilidad de modificaciones dietéticas en los pacientes con LES. Se recomienda una dieta equilibrada, restricción de la sal si existe hipertensión y/o nefritis y adelgazar si existe sobrepeso. Es posible que los niveles de vitamina D sean bajos en los pacientes con lupus, debido en parte a la baja exposición solar, siendo necesario en estos casos suplementos de vitamina D.[71]
Ejercicio
La inactividad producida por la enfermedad activa origina una pérdida de masa muscular, desmineralización ósea y pérdida de fortaleza física, originando sensación de cansancio. Esto puede ser evitado con ejercicios graduales, adaptados a la posibilidades del paciente.[71]
No fumar
Fumar cigarrillos puede aumentar el riesgo de LES y de enfermedad más activa. Es aconsejable también dejar de fumar para evitar comorbilidades como arteriosclerosis acelerada, trombosis, osteoporosis y cáncer.[71]

Tratamientos específicos

Estructura química de la hidroxicloroquina. Fármaco básico en el tratamiento del LES.

El patrón y la severidad de la afectación orgánica determinará el tipo específico de fármacos utilizados para su tratamiento.

AINE
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) generalmente son eficaces para las quejas musculoesqueléticas –artralgias, artritis–, la fiebre y las serositispleuritis, pericarditis– leves.[4]
Antipalúdicos
Los antipalúdicos de síntesis, como la hidroxicloroquina, son usados principalmente para las manifestaciones cutáneas y articulares, así como para el control general de la enfermedad.[5]
Corticoides
Los corticoides tópicos son usados con frecuencia en las manifestaciones cutáneas del LES. Los corticoides sistémicos en dosis altas (1-2 mg/kg/día de prednisona) son utilizados solos o en combinación con inmunosupresores para los pacientes con afectación orgánica importante, particularmente la afectación renal y del sistema nervioso central, aunque también en casos de trombopenia severa, anemia hemolítica o afectación cardiopulmonar. Dosis más bajas (hasta 15 mg/día de prednisona) se utilizan a veces para síntomas constitucionales, cutáneos y articulares hasta que hagan su efecto los antipalúdicos u otros fármacos ahorradores de corticoides.[4]
Inmunosupresores
Los inmunosupresores como metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida o micofenolato, se reservan para aquellos pacientes con afectación importante de algún órgano, o aquellos que no responden adecuadamente a los corticoides. La ciclofosfamida, el micofenolato o la azatioprina se administran junto con corticoides en los paciente con nefritis lúpica. La ciclofosfamida también se administra a los pacientes con afectación del sistema nervioso central, así como en caso de vasculitis sistémica y hemorragia alveolar.[5]
Fármacos biológicos
El Belimumab -anticuerpo monoclonal que inhibe la forma soluble del estimulador de linfocitos B o BlyS- es el primer fármaco biológico aprobado para el LES. Se usa para el tratamiento de los pacientes con LES activo pese a estar recibiendo terapia estándar con AINEs, corticoides, antipalúdicos o inmunosupresores; sin embargo, no ha sido evaluado en pacientes con nefritis lúpica activa severa ni en los pacientes con enfermedad activa del sistema nervioso central.[72] El Rituximabanticuerpo monoclonal contra linfocitos B– puede ser beneficioso para pacientes con manifestaciones de la enfermedad resistentes a otras terapias.[72]

Otros fármacos inmunosupresores y biológicos están siendo investigados, así como otras modalidades de tratamiento incluyendo el trasplante de células madres hematopoyéticas y la inmunoablación aislada –sin trasplante de células madre–, aféresisplasmaféresis, leucoplasmaféresis, crioféresis– y las gammaglobulinas intravenosas.[5][73]

Pronóstico

El lupus eritematoso sistémico tiene un curso clínico heterogéneo, variando desde formas clínicas relativamente benignas hasta cuadros severos con fallo orgánico y muerte. La mayoría experimenta exacerbaciones que se alternan con períodos de remisión relativa; no obstante, es raro que la enfermedad remita completa y permanentemente –ausencia de síntomas sin tratamiento-.[5]

La tasa de supervivencia de los pacientes con LES ha mejorado drásticamente en los últimos sesenta años. En la década de los 50, muchos de los pacientes diagnosticados de LES (40%) vivían menos de cinco años. Los avances en el diagnóstico y tratamiento han aumentado la supervivencia hasta el punto de que más del 90 % de los pacientes sobrevive ahora más de diez años y muchos pueden vivir con normalidad, sin apenas síntomas. (Es importante hacer notar que en esta estadística "10 años" no indica un tiempo de vida media, sino simplemente la duración del estudio referido). De acuerdo con la Lupus Foundation of America, "hoy en día, la mayoría de la gente con lupus puede esperar vivir una vida normal"[74] La probabilidad de supervivencia varía en función de la afectación orgánica, siendo la mejor para las lesiones cutáneas y articulares y la peor para la afectación renal y del sistema nervioso central. El uso de fármacos antipalúdicos parece reducir las tasas de mortalidad.[75]

Las principales causas de muerte en los primeros años de la enfermedad están relacionadas con la actividad de la enfermedad -como afectación [renal]], cardiovascular o del sistema nervioso central-, o a infecciones debido a la inmunosupresión; mientras que las causas de muerte en etapas más tardías son debidas a complicaciones de la propia enfermedad -como insuficiencia renal-, a complicaciones del tratamiento -como infecciones-, a enfermedad cardiovascular y a tumores.[5] Son factores de mal pronóstico general para la supervivencia en LES, la presencia de enfermedad renal -especialmente la glomerulonefritis proliferativa difusa-, hipertensión, sexo masculino, edad joven, bajo estado socioeconómico, raza negra, presencia de anticuerpos antifosfolípidos y elevados índices de actividad de la enfermedad.[5]

Véase también

Referencias

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Bibliografía

Enlaces externos

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